Blood：原发性红细胞增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路
2021-11-15 10:56 来源：天水男科医院
中心点：H499C和H499Y突变通过一个新发L498W和经典作品S505N突变弱化TpoR的诱导。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K突变诱导TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被诱导。简要：编码人血小板生长激素受体(TpoR)的基因(MPL)突变导致散发性和家族性原发性血小板升高病(ET)。近期，研究技术人员挖掘出了两位装载MPL cis双突变的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和信号分析以及部分饱和诱变，研究技术人员挖掘出L498W是一个诱导突变，并被H499C弱化，而H499C/Y会弱化经典作品S505N突变的活性。L498W和H499C可以诱导TpoR截短突变体，该突变体缺乏胞外位点，提示这些突变起着于跨膜(TM)-胞质位点。利用蛋白质互补实验者，研究技术人员挖掘出L498W和H499C对TpoR的聚合具有很强的促进起着。色氨酸替代诱导是第498位的正确基因表达。通过结构诱变技术，研究技术人员挖掘出中游W491是L498W或S505N、W515K等经典作品诱导突变以及艾曲波帕诱导所需的关键羧基。结构统计数据表明，TpoR的一个联合的聚合和诱导捷径是通过其TM位点起着的，该捷径由小分子激动剂艾曲波帕和发挥起着W491的经典作品和新型TpoR诱导突变所包涵。W491是一种潜在胞外羧基，或可成为外科手术干预的靶点。原始出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系下莱茵药学（MedSci）原创重写，刊出需授权！
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